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药物重定位的生物学依据是一药多靶和一靶多治，主要是基于生命科学尤其是网络生物学研究所取得的成果。
目前用于药物重定位研究的主要方法有两类，一是以高通量筛选、高内涵技术为主的筛选方法，二是基于计算机的虚拟筛选和生物计算的方法。
其中为开展药物重定位研究所建立的高通量筛选技术需购置专门的仪器设备，开发和购买特定的试剂盒，开展专门的数据分析和挖掘工作，并需投入大量专业技术人员，国外有实力的制药企业常采用该方法。然而，高通量筛选方法的通量再高也有一定限度，只能对较少的药物进行筛选，而且存在其筛选结果会受到药物的化学性质、稳定性等因素的影响，且不适合对前药进行筛选等缺点。
为提高筛选效率，目前所采用的策略是运用网络药理学的思路和方法，首先应用计算机进行虚拟筛选，优选成药性及发展前景好的候选药物，进一步开展高通量和高内涵筛选。
网络药理学是指将药物作用网络与生物网络进行整合、比对和分析，分析药物在整合网络中与特定节点或模块的相互作用关系，从而深入认识药物和机体相互作用规律的科学。因此，现阶段基于计算机技术与方法进行的药物重定位研究，主要是以生物学尤其是网络生物学和网络药理学研究进展为基础，采用网络药理学相关技术和方法开展的。
根据研究策略的不同，可将基于计算机的药物重定位研究方法分为三类:
①基于小分子(配体)特征，即针对特定药物或化合物，预测新的潜在靶点或药物-靶点相互作用;
基于药物或小分子结构的药物重定位研究方法主要有相似性搜索和定量构效关系(quantitative structure-activity relationships，QSAR)研究等。
相似性搜索也称相似性分析，其基本原理是:一方面，相似结构的分子可能结合到同一个靶点，具有相似的生物学功能，通过比较配体分子间的化学相似性，可推测其可能具有相似的靶点，发挥相似的药理作用，通过该方法可发现新的药理作用，因此该方法可用来预测原认为在生物学上不相关的两个靶点之间的相似性;另一方面，具有不同功能的生物大分子(靶点)可能具有相似的药物结合域，因此对与靶点结合药物的化学特征和靶点分子的结构进行相似性比较，可预测药物的未知靶点。
QSAR是指将化合物的结构参数和其生物活性数据以一定的算式相联系的定量关系。在采用QSAR方法研究药物重定位过程中，为克服传统方法中仅针对一个蛋白靶点预测化合物活性的缺点，有人开发了多靶点定量构效关系(multi-target QSAR，mt-QSAR)的方法。
②基于药物靶点(核酸、蛋白、酶、离子通道和受体等)的特征，即针对某一特定靶点而预测新药、目标化合物或药物-靶点相互作用;
基于药物靶点的药物重定位是指针对某一特定药物靶点预测新药或目标化合物，通常使用配体-受体反向对接方法。该方法可用于药物-靶点亲和力预测、药物-靶点相互作用预测等。如对已知生物活性但作用机制尚不清楚的候选药物可预测其潜在的靶点，对于作用机制明确的药物可通过反向对接搜寻药物次级靶点信息，可用于药物重定位及预测与药物毒副作用相关的蛋白，也可用于小分子配体靶点的搜寻。但反向对接方法不适于三维结构未知的靶点。
③基于表型(或网络)特征，即通过药物-靶点网络预测药物-靶点相互作用。
从系统生物学的角度看，生物网络平衡是健康的基础，疾病的本质在于生物网络的失平衡，药物治疗疾病的本质则在于重建生物网络的平衡或减轻平衡被破坏的程度。药物治疗复杂疾病的作用往往不是通过作用于单一致病基因而发挥的，而是通过调节或扰动“致病网络”，从而影响疾病表型来实现的。
基于药物作用相似性推理
基于靶点相似性推理
基于网络相似性推理
基于网络相似性(或称网络拓扑相似性)推理的方法，通常采用药物-靶点二部网络拓扑相似性推导已知药物作用的新靶点。
基于药物作用相似性、基于靶点相似性和基于网络相似性推理综合运用的方法
待续
参考：
药物重定位——网络药理学的重要应用领域 ,张永祥，程肖蕊，周文霞,（军事医学科学院毒物药物研究所） |
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发表于 2022-12-11 19:57:35